Liga de Campeones contra el Bayer Leverkusen, un logro sin precedentes en la historia de la competición. En otro de los momentos más icónicos de su carrera, marcó los cuatro goles de su equipo en los cuartos de final de la Liga de Campeones contra el Arsenal de Arsène Wenger el 6 de abril y se convirtió en el máximo goleador de todos los tiempos del Barcelona en la competición. El partido de Liga del 16 de abril terminó en empate tras un penal de Messi. Aunque el Barcelona ganó la Copa del Rey ante el Athletic de Bilbao el 25 de mayo, su 14° título de ese período, el equipo perdió la liga ante el Real Madrid y fue eliminado en las semifinales de la Champions League por el eventual campeón, el Chelsea, con Messi errando un penal crucial en el segundo tramo contra el larguero. En ese momento, se convirtió efectivamente en el punto focal táctico del equipo de Guardiola y su tasa de goles aumentó de manera impresionante.
En su primera campaña ininterrumpida, la temporada 2008-09, marcó 38 goles en 51 partidos, contribuyendo junto con Eto’o y el extremo Thierry Henry a un total de 100 goles en todas las competiciones, un récord en ese momento para el club. Messi aseguró el primer trofeo del Barcelona de la campaña 2010-11, la Supercopa de España, al anotar un hat-trick en la victoria de su equipo por 4-0 sobre el Sevilla en el partido de vuelta, tras una derrota en el partido de ida. Asistió al primer gol de su equipo y anotó dos veces para finalizar el partido en una contundente victoria por 6-2, el resultado más abultado logrado por el Barcelona en el estadio Santiago Bernabéu. Muuuuuuuuuy buenas tardeeeeeeees. El Real Madrid defiende el liderato de LaLiga en casa ante el Girona en un partido que llega en circunstancias especiales. Cuando la pruebes, comprobarás que puedes ver el derbi Real Madrid vs FC Barcelona y demás partidos de fútbol sin cortes tranquilamente desde casa. En el último partido de Liga en casa del Barça el 5 de mayo, ante el Espanyol, Messi marcó los cuatro goles antes de acercarse al banquillo para abrazar a Guardiola, que había anunciado su dimisión como técnico.
A pesar de la forma individual de Messi, el ciclo de cuatro años de éxitos del Barcelona con Guardiola, una de las mejores épocas en la historia del club, llegó a su fin. Durante su primera temporada con el nuevo entrenador del Barcelona, el exjugador y capitán Pep Guardiola, Messi jugó principalmente en la banda derecha, como lo había hecho con Rijkaard, aunque esta vez como un falso extremo con la libertad de cortar por dentro y deambular por el centro. Llevó el brazalete de capitán por primera vez un mes después, el 17 de marzo, en un partido de Liga ante el Rayo Vallecano; para entonces, se había convertido en el punto focal táctico del equipo en un grado que podría decirse que solo se comparaba con los exjugadores del Barcelona Josep Samitier, László Kubala y Johan Cruyff. Primer partido nacional: derrota por 0 – 4 vs. Como máximo goleador de la liga con 34 goles (de nuevo empatando el récord de Ronaldo), ayudó al Barcelona a ganar un segundo trofeo consecutivo de La Liga con una sola derrota y obtuvo su primera Bota de Oro europea.
De regreso a la banda, el 13 de mayo jugó su primera final desde que irrumpió en el primer equipo, anotando un gol y asistiendo a un segundo gol cuando el Barcelona derrotó al Athletic de Bilbao por 4-1 para ganar la Copa del Rey. Después de las victorias en la Supercopa de España y la Supercopa de Europa en agosto, Barcelona ganó la Copa Mundial de Clubes contra Estudiantes de La Plata el 19 de diciembre, con Messi anotando el gol de la victoria por 2-1 con el pecho. Al cierre del año, el 18 de diciembre, marcó dos goles en la final de la Copa Mundial de Clubes, una victoria por 4-0 sobre el Santos, obteniendo el Balón de Oro como mejor jugador del torneo, como lo había hecho dos años antes. Después de que el Barcelona perdiera la final de la Copa del Rey cuatro días después, Messi anotó los dos goles en la victoria de su equipo por 2 a 0 en el partido de ida de las semifinales de la Liga de Campeones en Madrid, el segundo de los cuales -tras pasar a tres jugadores del Real en un par de segundos- fue aclamado como uno de los mejores de la historia de la competencia.